Аденоассоциированные вирусы (AAV) прочно вошли в практику научных исследований в широком спектре областей, от молекулярной биологии до физиологии. Они прошли путь от открытия их как вирусов в 1965 г. до широко используемого молекулярно-биологического инструмента на сегодняшний день. Исследователей привлекает в них надежность, стабильная экспрессия трансгена и низкая иммуногенность. Часто AAV становятся привлекательным средством доставки для генотерапии. Все больше фармацевтических компаний запускают клинические испытания с использованием AAV в качестве доставки гено-терапии. В 2023 г. Food and Drug Administration (FDA - Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств, США) был одобрен препарат Roctavian для лечения гемофилии A на основе AAV. Прогресс в этой области навел нас на мысль о его концептуальном обобщении и написании настоящей работы. В статье приведен анализ последних молекулярно-биологических и биотехнологических решений для аденоассоциированной вирусной доставки, а также ее оптимизации на животных моделях и способах сделать ее более направленной. Рассмотрены особенности серотипов аденоассоциированных вирусов, особое внимание уделено их тропизмам к клеткам организма и генно-инженерным способам их изменения - направленной эволюции капсидов, использованию химерных капсидов, сшитых с рецепторами или одноцепочечными антителами альпак. Существенным недостатком AAV является ограниченность кассеты - лишь 4.7 кб генного материала. В обзоре описаны приемы увеличения переносимого генетического материала и осуществления трансдукции длинных по протяженности до 10 кб последовательностей кДНК; собрана информация по проводимым клиническим испытаниям, в которых задействованы AAV, а также охарактеризованы проблемы реализации доставки генов при применении AAV в терапии.
Предпросмотр статьи
Идентификаторы и классификаторы
Аденоассоциированные вирусы (ААВ) – это малые безоболочечные вирусы, обладающие (+/–)-одноцепочечной ДНК (Zhou et al., 2008) в качестве генома, что является основанием для их классификации как Dependoparvovirus из семейства Parvoviridae. Аденоассоциированные вирусы дикого типа (дтААВ) содержат геном приблизительно 4.7 кб длиной, включающий гены rep (replication) и cap (capsid), фланкированные двумя инвертированными тандемными концевыми повторами. При этом рекомбинантные вирусы могут иметь заданную комплементарность цепи. Так, вирусы, обладающие положительно-смысловой цепью, могут участвовать в синтезе продуктов вирусной ДНК без синтеза комплементарной копии. Однако предпочтительнее использовать двуцепочечную ДНК (каждая цепь упаковывается в капсиде отдельно), поскольку она способна накапливаться в клетках в виде конкатемеров, что позволяет обеспечить экспрессию продуктов генома в дочерних клетках (Wang D. et al., 2019). Конкатемеры – последовательности ДНК, содержащие множественные повторяющиеся копии генома и белки, необходимые для поддержания их структуры.
Список литературы
1. Anguela X., Shen S.H.-I. CpG reduced factor viii variants, compositions and methods and uses for treatment of hemostasis disorders (U.S. Patent No. US20170216408A1). U.S. Patent and Trademark Office, 2016. https://patents.google.com/patent/US20170216408A1/en.
2. Antoniou M.N., Skipper K.A., Anakok O. Optimizing retroviral gene expression for effective therapies. Hum. Gene Ther. 2013;24(4):363-374. DOI: 10.1089/hum.2013.062
3. Au H.K.E., Isalan M., Mielcarek M. Gene therapy advances: A meta-analysis of AAV usage in clinical settings. Front. Med. 2022;8:809118. DOI: 10.3389/fmed.2021.809118 EDN: DLGMIE
4. Bajpai B. High Capacity Vectors. In: Ravi I., Baunthiyal M., Saxena J. (Eds). Advances in Biotechnology. New Delhi: Springer, 2014;1-10. DOI: 10.1007/978-81-322-1554-7_1
5. Bennett A., Mietzsch M., Agbandje-McKenna M. Understanding capsid assembly and genome packaging for adeno-associated viruses. Future Virol. 2017;12(6):283-297. DOI: 10.2217/fvl-2017-0011
6. Bennicelli J., Wright J.F., Komaromy A., Jacobs J.B., Hauck B., Zelenaia O., Mingozzi F., Hui D., Chung D., Rex T.S., Wei Z., Qu G., Zhou S., Zeiss C., Arruda V.R., Acland G.M., Dell’Osso L.F., High K.A., Maguire A.M., Bennett J. Reversal of blindness in animal models of Leber congenital amaurosis using optimized AAV2-mediated gene transfer. Mol. Ther. 2008;16(3):458-465. DOI: 10.1038/sj.mt.6300389
7. Bijlani S., Pang K.M., Sivanandam V., Singh A., Chatterjee S. The role of recombinant AAV in precise genome editing. Front. Genome Ed. 2022;3:799722. DOI: 10.3389/fgeed.2021.799722 EDN: NGFLRF
8. Bulcha J.T., Wang Y., Ma H., Tai P.W.L., Gao G. Viral vector platforms within the gene therapy landscape. Signal Transduct. Target. Ther. 2021;6(1):53. DOI: 10.1038/s41392-021-00487-6 EDN: QKHYDJ
9. Chan K.Y., Jang M.J., Yoo B.B., Greenbaum A., Ravi N., Wu W.-L., Sánchez-Guardado L., Lois C., Mazmanian S.K., Deverman B.E., Gradinaru V. Engineered AAVs for efficient noninvasive gene delivery to the central and peripheral nervous systems. Nat. Neurosci. 2017;20(8):1172-1179. DOI: 10.1038/nn.4593 EDN: YGUJHR
10. Chen H., McCarty D., Bruce A., Suzuki K., Suzuki K. Gene transfer and expression in oligodendrocytes under the control of myelin basic protein transcriptional control region mediated by adeno-associated virus. Gene Ther. 1998;5(1):50-58. DOI: 10.1038/sj.gt.3300547
11. Cunningham S.C., Dane A.P., Spinoulas A., Alexander I.E. Gene delivery to the juvenile mouse liver using AAV2/8 vectors. Mol. Ther. 2008;16(6):1081-1088. DOI: 10.1038/mt.2008.72
12. Deverman B.E., Pravdo P.L., Simpson B.P., Kumar S.R., Chan K.Y., Banerjee A., Wu W.-L., Yang B., Huber N., Pasca S.P., Gradinaru V. Cre-dependent selection yields AAV variants for widespread gene transfer to the adult brain. Nat. Biotechnol. 2016;34(2):204-209. DOI: 10.1038/nbt.3440
13. Dimidschstein J., Chen Q., Tremblay R., Rogers S.L., Saldi G.A., Guo L., Xu Q., Liu R., Lu C., Chu J., Grimley J.S., Krostag A.R., Kaykas A., Avery M.C., Rashid M.S., Baek M., Jacob A.L., Smith G.B., Wilson D.E., Kosche G., Kruglikov I., Rusielewicz T., Kotak V.C., Mowery T.M., Anderson S.A., Callaway E.M., Dasen J.S., Fitzpatrick D., Fossati V., Long M.A., Noggle S., Reynolds J.H., Sanes D.H., Rudy B., Feng G., Fishell G. A viral strategy for targeting and manipulating interneurons across vertebrate species. Nat. Neurosci. 2016;19(12):1743-1749. Epub 2016 Oct 31. Update in: Nat. Neurosci. 2017;20(7):1033. 10.1038/nn0717-1033d. Erratum in: Nat. Neurosci. 2017;20(7):1033. 10.1038/nn0717-1033c. DOI: 10.1038/nn.4430
14. Dirren E., Towne C.L., Setola V., Redmond D.E., Schneider B.L., Aebischer P. Intracerebroventricular injection of adeno-associated virus 6 and 9 vectors for cell type-specific transgene expression in the spinal cord. Hum. Gene Ther. 2014;25(2):109-120. DOI: 10.1089/hum.2013.021
15. Drozd U.S., Lanshakov D.A. Creation of the viral vectors for the inhibition of the serotonergic neurons using light sensitive proton pump. Integr. Physiol. 2020;1(2):144-146. doi 10.33910/2687-1270-2020-1-2-144-146. .
16. Drozd U.S., Lanshakov D.A., Dygalo N.N. Dorsal raphe nucleus serotonergic neuron activity is necessary for the manifestation of the anti-depressant effect of ketamine. Neurochem. J. 2023;17(3):394-401. DOI: 10.1134/S181971242303008X EDN: BHJGGE
17. Duan D., Yue Y., Engelhardt J.F. Expanding AAV packaging capacity with trans-splicing or overlapping vectors: A quantitative comparison. Mol. Ther. 2001;4(4):383-391. DOI: 10.1006/mthe.2001.0456
18. Dygalo N.N., Lanshakov D.A., Komysheva N.P., Drozd U.S., Shaburova E.V., Sukhareva E.V., Shishkina G.T. Chemogenetic activation of glutamatergic neurons in the juvenile rat cortex reduces anxiety. Dokl. Biochem. Biophys. 2020;490(1):16-18. DOI: 10.1134/S1607672920010056 EDN: BJOHGU
19. Eichhoff A.M., Börner K., Albrecht B., Schäfer W., Baum N., Haag F., Körbelin J., Trepel M., Braren I., Grimm D., Adriouch S., Koch-Nolte F. Nanobody-enhanced targeting of AAV gene therapy vectors. Mol. Ther. Methods Clin. Dev. 2019;15:211-220. DOI: 10.1016/j.omtm.2019.09.003
20. Flotte T.R., Afione S.A., Conrad C., McGrath S.A., Solow R., Oka H., Zeitlin P.L., Guggino W.B., Carter B.J. Stable in vivo expression of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator with an adeno-associated virus vector. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993;90(22):10613-10617. DOI: 10.1073/pnas.90.22.10613
21. Foust K.D., Nurre E., Montgomery C.L., Hernandez A., Chan C.M., Kaspar B.K. Intravascular AAV9 preferentially targets neonatal neurons and adult astrocytes. Nat. Biotechnol. 2009;27(1):59-65. DOI: 10.1038/nbt.1515
22. George L.A., Sullivan S.K., Giermasz A., Rasko J.E.J., Samelson-Jones B.J., Ducore J., Cuker A., Sullivan L.M., Majumdar S., Teitel J., McGuinn C.E., Ragni M.V., Luk A.Y., Hui D., Wright J.F., Chen Y., Liu Y., Wachtel K., Winters A., Tiefenbacher S., Arruda V.R., Van Der Loo J.C.M., Zelenaia O., Takefman D., Carr M.E., Couto L.B., Anguela X.M., High K.A. Hemophilia B gene therapy with a high-specific-activity factor IX variant. N. Engl. J. Med. 2017;377(23):2215-2227. DOI: 10.1056/NEJMoa1708538
23. George L.A., Monahan P.E., Eyster M.E., Sullivan S.K., Ragni M.V., Croteau S.E., Rasko J.E.J., Recht M., Samelson-Jones B.J., MacDougall A., Jaworski K., Noble R., Curran M., Kuranda K., Mingozzi F., Chang T., Reape K.Z., Anguela X.M., High K.A. Multiyear factor VIII expression after AAV gene transfer for hemophilia A. N. Engl. J. Med. 2021;385(21):1961-1973. DOI: 10.1056/NEJMoa2104205 EDN: FASICC
24. Ghosh A., Yue Y., Lai Y., Duan D. A hybrid vector system expands adeno-associated viral vector packaging capacity in a transgeneindependent manner. Mol. Ther. 2008;16(1):124-130. DOI: 10.1038/sj.mt.6300322
25. Gilham D.E., Lie-A-Ling M., Taylor N., Hawkins R.E. Cytokine stimulation and the choice of promoter are critical factors for the efficient transduction of mouse T cells with HIV-1 vectors. J. Gene Med. 2010;12(2):129-136. DOI: 10.1002/jgm.1421 EDN: NZJBKV
26. Gray S.J., Foti S.B., Schwartz J.W., Bachaboina L., Taylor-Blake B., Coleman J., Ehlers M.D., Zylka M.J., McCown T.J., Samulski R.J. Optimizing promoters for recombinant adeno-associated virus-mediated gene expression in the peripheral and central nervous system using selfcomplementary vectors. Hum. Gene Ther. 2011;22(9):1143-1153. DOI: 10.1089/hum.2010.245
27. Greig J.A., Martins K.M., Breton C., Lamontagne R.J., Zhu Y., He Z., White J., Zhu J.-X., Chichester J.A., Zheng Q., Zhang Z., Bell P., Wang L., Wilson J.M. Integrated vector genomes may contribute to long-term expression in primate liver after AAV administration. Nat. Biotechnol. 2024;42(8):1232-1242. DOI: 10.1038/s41587-023-01974-7 EDN: BBPEHE
28. Grimm D., Lee J.S., Wang L., Desai T., Akache B., Storm T.A., Kay M.A. In vitro and in vivo gene therapy vector evolution via multispecies interbreeding and retargeting of adeno-associated viruses. J. Virol. 2008;82(12):5887-5911. DOI: 10.1128/JVI.00254-08
29. Hamilton H., Gomos J., Berns K.I., Falck-Pedersen E. Adeno-associated virus site-specific integration and AAVS1 disruption. J. Virol. 2004;78(15):7874-7882. DOI: 10.1128/JVI.78.15.7874-7882.2004
30. Han Z., Luo N., Wu Y., Kou J., Ma W., Yang X., Cai Y., Ma L., Han L., Wang X., Qin H., Shi Q., Wang J., Ye C., Lin K., Xu F. AAV13 enables precise targeting of local neural populations. Int. J. Mol. Sci. 2022;23(21):12806. DOI: 10.3390/ijms232112806 EDN: MWQPAR
31. Han Z., Luo N., Ma W., Liu X., Cai Y., Kou J., Wang J., Li L., Peng S., Xu Z., Zhang W., Qiu Y., Wu Y., Ye C., Lin K., Xu F. AAV11 enables efficient retrograde targeting of projection neurons and enhances astrocytedirected transduction. Nat. Commun. 2023;14(1):3792. DOI: 10.1038/s41467-023-39554-7 EDN: NREPOX
32. Hauck B., Chen L., Xiao W. Generation and characterization of chimeric recombinant AAV vectors. Mol. Ther. 2003;7(3):419-425. DOI: 10.1016/S1525-0016(03)00012-1
33. He X., Urip B.A., Zhang Z., Ngan C.C., Feng B. Evolving AAV-delivered therapeutics towards ultimate cures. J. Mol. Med. 2021;99(5):593-617. DOI: 10.1007/s00109-020-02034-2 EDN: OPIOEQ
34. Higashimoto T., Urbinati F., Perumbeti A., Jiang G., Zarzuela A., Chang L.-J., Kohn D.B., Malik P. The woodchuck hepatitis virus post-transcriptional regulatory element reduces readthrough transcription from retroviral vectors. Gene Ther. 2007;14(17):1298-1304. DOI: 10.1038/sj.gt.3302979
35. High-dose AAV gene therapy deaths. Nat. Biotechnol. 2020;38(8):910. DOI: 10.1038/s41587-020-0642-9 EDN: YVSJXO
36. Hioki H., Kameda H., Nakamura H., Okunomiya T., Ohira K., Nakamura K., Kuroda M., Furuta T., Kaneko T. Efficient gene transduction of neurons by lentivirus with enhanced neuron-specific promoters. Gene Ther. 2007;14(11):872-882. DOI: 10.1038/sj.gt.3302924
37. Hollensen A.K., Thomsen R., Bak R.O., Petersen C.C., Ermegaard E.R., Aagaard L., Damgaard C.K., Mikkelsen J.G. Improved microRNA suppression by WPRE-linked tough decoy microRNA sponges. RNA. 2017;23(8):1247-1258. DOI: 10.1261/rna.061192.117
38. Horowitz E.D., Weinberg M.S., Asokan A. Glycated AAV vectors: chemical redirection of viral tissue tropism. Bioconjug. Chem. 2011;22(4):529-532. DOI: 10.1021/bc100477g
39. Husain T., Passini M.A., Parente M.K., Fraser N.W., Wolfe J.H. Long-term AAV vector gene and protein expression in mouse brain from a small pan-cellular promoter is similar to neural cell promoters. Gene Ther. 2009;16(7):927-932. DOI: 10.1038/gt.2009.52
40. Issa S.S., Shaimardanova A.A., Solovyeva V.V., Rizvanov A.A. Various AAV serotypes and their applications in gene therapy: An overview. Cells. 2023;12(5):785. DOI: 10.3390/cells12050785 EDN: HNHGKW
41. Jerusalinsky D., Baez M.V., Epstein A.L. Herpes simplex virus type 1-based amplicon vectors for fundamental research in neurosciences and gene therapy of neurological diseases. J. Physiol. Paris. 2012;106(1-2):2-11. DOI: 10.1016/j.jphysparis.2011.11.003
42. Johnson F.B., Ozer H.L., Hoggan M.D. Structural proteins of adenovirus-associated virus type 3. J. Virol. 1971;8(6):860-863. DOI: 10.1128/jvi.8.6.860-863.1971
43. Kanaan N.M., Sellnow R.C., Boye S.L., Coberly B., Bennett A., Agbandje-McKenna M., Sortwell C.E., Hauswirth W.W., Boye S.E., Manfredsson F.P. Rationally engineered AAV capsids improve transduction and volumetric spread in the CNS. Mol. Ther. Nucleic Acids. 2017;8:184-197. DOI: 10.1016/j.omtn.2017.06.011
44. Katwal A.B., Konkalmatt P.R., Piras B.A., Hazarika S., Li S.S., John Lye R., Sanders J.M., Ferrante E.A., Yan Z., Annex B.H., French B.A. Adeno-associated virus serotype 9 efficiently targets ischemic skeletal muscle following systemic delivery. Gene Ther. 2013;20(9):930-938. DOI: 10.1038/gt.2013.16
45. Koerber J.T., Jang J.-H., Schaffer D.V. DNA shuffling of adeno-associated virus yields functionally diverse viral progeny. Mol. Ther. 2008;16(10):1703-1709. DOI: 10.1038/mt.2008.167
46. Kohn D.B., Chen Y.Y., Spencer M.J. Successes and challenges in clinical gene therapy. Gene Ther. 2023;30(10-11):738-746. DOI: 10.1038/s41434-023-00390-5 EDN: YUIGBO
47. Kondakova O.B., Kazakova K.A., Lyalina A.A., Lapshina N.V., Pushkov A.A., Mazanova N.N., Davydova Yu.I., Grebenkin D.I., Kanivets I.V., Savostyanov K.V. Family case of aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency. Neuromuscul. Dis. 2022;12(4):88-98. DOI: 10.17650/2222-8721-2022-12-4-88-98 EDN: EWFBNT
48. Kuroda H., Kutner R.H., Bazan N.G., Reiser J. A comparative analysis of constitutive and cell-specific promoters in the adult mouse hippocampus using lentivirus vector-mediated gene transfer. J. Gene Med. 2008;10(11):1163-1175. DOI: 10.1002/jgm.1249
49. Lanshakov D.A., Drozd U.S., Dygalo N.N. Optogenetic stimulation increases level of antiapoptotic protein Bcl-xL in neurons. Biochemistry (Mosc). 2017a;82(3):340-344. DOI: 10.1134/S0006297917030129 EDN: YVNSML
50. Lanshakov D.A., Drozd U.S., Zapara T.A., Dygalo N.N..Transfer of optogenetic vectors into the brain of neonatal animals to study neuron functions during subsequent periods of development. Russ. J. Genet. Appl. Res. 2017b;7(3):266-272. DOI: 10.1134/S2079059717030078 EDN: XNHRGO
51. Lanshakov D.A., Sukhareva E.V. Development of genetic engineering tools for p75ngfr methylation and expression modulation. J. Biosci. Med. 2020;08(11):197-207. DOI: 10.4236/jbm.2020.811018 EDN: FERKUX
52. Liguore W.A., Domire J.S., Button D., Wang Y., Dufour B.D., Srinivasan S., McBride J.L. AAV-PHP.B administration results in a differential pattern of CNS biodistribution in non-human primates compared with mice. Mol. Ther. 2019;27(11):2018-2037. DOI: 10.1016/j.ymthe.2019.07.017 EDN: MYREGS
53. Maddalena A., Tornabene P., Tiberi P., Minopoli R., Manfredi A., Mutarelli M., Rossi S., Simonelli F., Naggert J.K., Cacchiarelli D., Auricchio A. Triple vectors expand AAV transfer capacity in the retina. Mol. Ther. 2018;26(2):524-541. DOI: 10.1016/j.ymthe.2017.11.019
54. Mahlangu J., Kaczmarek R., Von Drygalski A., Shapiro S., Chou S.-C., Ozelo M.C., Kenet G., Peyvandi F., Wang M., Madan B., Key N.S., Laffan M., Dunn A.L., Mason J., Quon D.V., Symington E., Leavitt A.D., Oldenburg J., Chambost H., Reding M.T., Jayaram K., Yu H., Mahajan R., Chavele K.-M., Reddy D.B., Henshaw J., Robinson T.M., Wong W.Y., Pipe S.W. Two-year outcomes of valoctocogene roxaparvovec therapy for hemophilia A. N. Engl. J. Med. 2023;388(8):694-705. DOI: 10.1056/NEJMoa2211075 EDN: UVPDUQ
55. Nakai H., Yant S.R., Storm T.A., Fuess S., Meuse L., Kay M.A. Extrachromosomal recombinant adeno-associated virus vector genomes are primarily responsible for stable liver transduction in vivo. J. Virol. 2001;75(15):6969-6976. DOI: 10.1128/JVI.75.15.6969-6976.2001
56. Nathwani A.C., Tuddenham E.G.D., Rangarajan S., Rosales C., McIntosh J., Linch D.C., Chowdary P., Riddell A., Pie A.J., Harrington C., O’Beirne J., Smith K., Pasi J., Glader B., Rustagi P., Ng C.Y.C., Kay M.A., Zhou J., Spence Y., Morton C.L., Allay J., Coleman J., Sleep S., Cunningham J.M., Srivastava D., Basner-Tschakarjan E., Mingozzi F., High K.A., Gray J.T., Reiss U.M., Nienhuis A.W., Davidoff A.M. Adenovirus-associated virus vector-mediated gene transfer in hemophilia B. N. Engl. J. Med. 2011;365(25):2357-2365. DOI: 10.1056/NEJMoa1108046
57. Pham Q., Glicksman J., Chatterjee A. Chemical approaches to probe and engineer AAV vectors. Nanoscale. 2024;16(29):13820-13833. DOI: 10.1039/D4NR01300J EDN: BCFUPM
58. Piedra-Quintero Z.L., Wilson Z., Nava P., Guerau-de-Arellano M. CD38: An immunomodulatory molecule in inflammation and autoimmunity. Front. Immunol. 2020;11:597959. DOI: 10.3389/fimmu.2020.597959 EDN: TPSZST
59. Powell S.K., Rivera-Soto R., Gray S.J. Viral expression cassette elements to enhance transgene target specificity and expression in gene therapy. Discov. Med. 2015;19(102):49-57.
60. Qin J.Y., Zhang L., Clift K.L., Hulur I., Xiang A.P., Ren B.-Z., Lahn B.T. Systematic comparison of constitutive promoters and the doxycycline-inducible promoter. PLoS One. 2010;5(5):e10611. DOI: 10.1371/journal.pone.0010611 EDN: NZXDZP
61. Qiu J., Pintel D.J. Alternative polyadenylation of adeno-associated virus type 5 RNA within an internal intron is governed by the distance between the promoter and the intron and is inhibited by U1 small nuclear RNP binding to the intervening donor. J. Biol. Chem. 2004;279(15):14889-14898. DOI: 10.1074/jbc.M312734200
62. Rabinowitz J.E., Rolling F., Li C., Conrath H., Xiao W., Xiao X., Samulski R.J. Cross-packaging of a single adeno-associated virus (AAV) type 2 vector genome into multiple AAV serotypes enables transduction with broad specificity. J. Virol. 2002;76(2):791-801. DOI: 10.1128/JVI.76.2.791-801.2002
63. Rissiek B., Lukowiak M., Raczkowski F., Magnus T., Mittrücker H.-W., Koch-Nolte F. In vivo blockade of murine ARTC2.2 during cell preparation preserves the vitality and function of liver tissue-resident memory T cells. Front. Immunol. 2018;9:1580. DOI: 10.3389/fimmu.2018.01580
64. Segura M.M., Kamen A., Garnier A. Downstream processing of oncoretroviral and lentiviral gene therapy vectors. Biotechnol. Adv. 2006;24(3):321-337. DOI: 10.1016/j.biotechadv.2005.12.001
65. Shi W., Arnold G.S., Bartlett J.S. Insertional mutagenesis of the adenoassociated virus type 2 (AAV2) capsid gene and generation of AAV2 vectors targeted to alternative cell-surface receptors. Hum. Gene Ther. 2001;12(14):1697-1711. DOI: 10.1089/104303401750476212
66. Shokoples B.G., Paradis P., Schiffrin E.L. P2X7 receptors: An untapped target for the management of cardiovascular disease. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2021;41(1):186-199. DOI: 10.1161/ATVBAHA.120.315116 EDN: JHIQUP
67. Srivastava A. In vivo tissue-tropism of adeno-associated viral vectors. Curr. Opin. Virol. 2016;21:75-80. DOI: 10.1016/j.coviro.2016.08.003
68. Stemmer W.P.C. Rapid evolution of a protein in vitro by DNA shuffling. Nature. 1994;370(6488):389-391. DOI: 10.1038/370389a0
69. Talbot G.E., Waddington S.N., Bales O., Tchen R.C., Antoniou M.N. Desmin-regulated lentiviral vectors for skeletal muscle gene transfer. Mol. Ther. 2010;18(3):601-608. DOI: 10.1038/mt.2009.267 EDN: NZGXMF
70. Tervo D.G.R., Hwang B.-Y., Viswanathan S., Gaj T., Lavzin M., Ritola K.D., Lindo S., Michael S., Kuleshova E., Ojala D., Huang C.-C., Gerfen C.R., Schiller J., Dudman J.T., Hantman A.W., Looger L.L., Schaffer D.V., Karpova A.Y. A designer AAV variant permits efficient retrograde access to projection neurons. Neuron. 2016;92(2):372-382. DOI: 10.1016/j.neuron.2016.09.021 EDN: XFRSQZ
71. Trapani I., Toriello E., De Simone S., Colella P., Iodice C., Polishchuk E.V., Sommella A., Colecchi L., Rossi S., Simonelli F., Giunti M., Bacci M.L., Polishchuk R.S., Auricchio A. Improved dual AAV vectors with reduced expression of truncated proteins are safe and effective in the retina of a mouse model of Stargardt disease. Hum. Mol. Genet. 2015;24(23):6811-6825. DOI: 10.1093/hmg/ddv386
72. Wang B., Li J., Fu F.H., Chen C., Zhu X., Zhou L., Jiang X., Xiao X. Construction and analysis of compact muscle-specific promoters for AAV vectors. Gene Ther. 2008;15(22):1489-1499. DOI: 10.1038/gt.2008.104
73. Wang D., Tai P.W.L., Gao G. Adeno-associated virus vector as a platform for gene therapy delivery. Nat. Rev. Drug Discov. 2019;18(5):358-378. DOI: 10.1038/s41573-019-0012-9 EDN: XHJVIO
74. Wang H., Wang L., Zhong B., Dai Z. Protein splicing of inteins: A powerful tool in synthetic biology. Front. Bioeng. Biotechnol. 2022;10:810180. DOI: 10.3389/fbioe.2022.810180 EDN: JBIIUH
75. Wang J.-H., Gessler D.J., Zhan W., Gallagher T.L., Gao G. Adeno-associated virus as a delivery vector for gene therapy of human diseases. Signal Transduct. Target. Ther. 2024;9(1):78. DOI: 10.1038/s41392-024-01780-w EDN: QQQBFS
76. Xu R., Janson C., Mastakov M., Lawlor P., Young D., Mouravlev A., Fitzsimons H., Choi K.-L., Ma H., Dragunow M., Leone P., Chen Q., Dicker B., During M. Quantitative comparison of expression with adenoassociated virus (AAV-2) brain-specific gene cassettes. Gene Ther. 2001;8(17):1323-1332. DOI: 10.1038/sj.gt.3301529
77. Yan Z., Zhang Y., Duan D., Engelhardt J.F. Trans-splicing vectors expand the utility of adeno-associated virus for gene therapy. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000;97(12):6716-6721. DOI: 10.1073/pnas.97.12.6716
78. Yan Z., Yan H., Ou H. Human thyroxine binding globulin (TBG) promoter directs efficient and sustaining transgene expression in liver-specific pattern. Gene. 2012;506(2):289-294. DOI: 10.1016/j.gene.2012.07.009
79. Zhou X., Zeng X., Fan Z., Li C., McCown T., Samulski R.J., Xiao X. Adeno-associated virus of a single-polarity DNA genome is capable of transduction in vivo. Mol. Ther. 2008;16(3):494-499. DOI: 10.1038/sj.mt.6300397
80. Zinn E., Pacouret S., Khaychuk V., Turunen H.T., Carvalho L.S., Andres-Mateos E., Shah S., Shelke R., Maurer A.C., Plovie E., Xiao R., Vandenberghe L.H. In silico reconstruction of the viral evolutionary lineage yields a potent gene therapy vector. Cell Rep. 2015;12(6):1056-1068. DOI: 10.1016/j.celrep.2015.07.019
Выпуск
Другие статьи выпуска
Для улучшения хозяйственно ценных признаков мягкой пшеницы ( Triticum aestivum L.) весьма перспективно геномное редактирование, а биобаллистический метод - один из наиболее распространенных способов доставки генетических конструкций. Бóльшая часть опубликованных работ по редактированию мягкой пшеницы выполнена с использованием нескольких модельных сортов. Показано, что эффективность трансформации - генотип-специфичный показатель, поэтому подбор условий для успешной трансформации немодельных генотипов является актуальной задачей. В работе проведено сравнение эффективности биобаллистики для трансформации зародышевых щитков мягкой пшеницы линии Велют при варьировании следующих параметров: материал и концентрация микрочастиц (20, 40 мг/мл для золотых микрочастиц и 50 мг/мл для вольфрамовых), давление гелия (650 и 1100 psi). Эффективность биобаллистики оценивали по среднему числу клеток, экспрессирующих репортерный ген белка eGFP, на эксплант. Результаты показали, что при использовании частиц вольфрама как при 650 psi, так и 1100 psi, а также частиц золота при 1100 psi и 40 мг/мл эффективность трансформации снижается из-за усиления повреждения тканей щитков. Наибольшая эффективность бомбардировки отмечена для микрочастиц золота при следующих сочетаниях параметров: концентрация частиц 20 мг/мл и давление 1100 psi либо 40 мг/мл и давление 650 psi.
Обратимое метилирование мРНК - модификация N6-метиладенозина (m6A) - оказывает влияние почти на все стадии ее метаболизма. Динамические и обратимые процессы регулируются «записывающими» m6A-метилтрансферазами, «стирающими» m6A-деметилазами и «считывающими» m6A-связывающими белками. Эти регуляторы распознают, добавляют или удаляют сайты, модифицированные m6A, соответствующим образом изменяя биологические процессы. m6A присутствует во многих мРНК, кодируемых генами, связанными с заболеваниями человека, в том числе онкологическими. Роль модификации m6A мРНК в возникновении опухоли и ее прогрессии связана главным образом с активацией экспрессии онкогенов и подавлением экспрессии генов опухолевой супрессии. В зависимости от уровня метилирования аденозина, экспрессии и активности соответствующих ферментов эта модификация мРНК может приводить как к активации, так и к торможению роста опухоли. Показано участие m6A совместно с другими эпигенетическими модификациями в регуляции возникновения, развития и прогрессии опухоли, в частности в ангиогенезе. Молекулярный механизм действия метилтрансферазы METTL3 является возможной мишенью для диагностики и лечения онкологических заболеваний, что важно для практической медицины. Об этом говорит влияние на рост опухоли ингибиторов METTL3 и ангиогенеза, показавших эффективность при некоторых типах опухолей.
Описана математическая модель расщепления, основанная на фундаментальных свойствах нормального распределения. Предложены классификация расщеплений и их соотнесение с методикой исследования, ориентированной на преимущественное использование количественных (измеряемых) признаков. Описан алгоритм последовательного разделения би- и мультимодальных выборок на отдельные группы с применением свойства симметрии нормального распределения. Представлен метод балансировки групп, повышающий точность деления исходной выборки и унифицирующий подсчет количества объектов в группах. Продемонстрирована применимость описываемого метода к сложным распределениям различного вида, обеспечивающая определение формулы расщепления для выявленных групп. Приведены сведения о доступе к исполняемому модулю и исходным текстам специально разработанного инструментального средства.
В последние годы в список модельных организмов внесен свободноживущий плоский червь Macrostomum lignano, нашедший широкое применение в ряде областей научных изысканий. Его ключевая особенность, высокий потенциал к регенерации, предоставляет ему устойчивость к токсичным соединениям и онкогенам, высокую адаптивность к резким изменениям факторов окружающей среды, а также длительный срок жизни, граничащий с условным бессмертием. С другой стороны, особенности хромосомного состава генома M. lignano, выраженные в ряде геномных нестабильностей, вкупе с регенерацией, не переходящей в опухолевый генез, открывает широкие возможности для фундаментальных исследований противораковых терапий. Обзор посвящен разбору направлений биологических наук, где применяется или мог бы применяться M. lignano.
Издательство
- Издательство
- НИИТПМ
- Регион
- Россия, Новосибирск
- Почтовый адрес
- 630089, г. Новосибирск, ул. Б. Богаткова, 175/1, Метро "Золотая нива", Автобус "Молодежная, Кошурникова"
- Юр. адрес
- 630090, г. Новосибирск, пр-т Академика Лаврентьева, 10
- ФИО
- Рагино Юлия Игоревна (Руководитель)
- Контактный телефон
- +7 (383) 3730981
- Сайт
- https://iimed.ru/